Der Simplon Pass (2’005 m ü. M.) wurde bereits in der Steinzeit genutzt – damals hauptsächlich von Schmugglern und Söldnern. Erst Mitte des 17. Jahrhunderts begann der Briger Handelsherr Kaspar Jodok von Stockalper, den Pass als Handelsweg für Salztransporte zu nutzen. Säumer führten mit Maultieren die Ware vom Mittelmeer her über den Simplon in die Schweiz.
Napoleon I. liess 1801 – 1805 eine befahrbare Strasse über den Pass bauen. Dabei entstanden 8 grössere Brücken und 7 Galerien. Die Strasse diente seiner Artillerie für den Transport von Kanonen von Frankreich nach Italien. Kurz nach der Eröffnung der Strasse wurde eine Kutschenpost eingerichtet, die im Winter mit Pferdeschlitten den Pass überquerte.
Mitte des 20. Jahrhunderts wurde die einstige Kantonsstrasse als N9 (heute A9) ins Nationalstrassennetz aufgenommen. Zwischen den 1960er und 1980er Jahren wurde die Strasse mit dem Bau diverser Galerien und Lawinenverbauungen wintersicher gemacht. Insgesamt umfasst die A9 Simplon heute rund 50 Brücken (die zahlreichen Über- und Unterführungen nicht mitgezählt), gut 20 Galerien und 10 Tunnels. Ein grosser Teil des heutigen Strassenverlaufs befindet sich auf dem ehemaligen Trassee der Napoleon-Strasse. Einige Bestandteile aus Napoleons Zeiten – unter anderem Stützmauern sowie der historische Kulmtunnel – sind heute noch sichtbar.
Heute ist der Pass ganzjährig befahrbar und gilt als der bestausgebaute Passübergang der Schweiz. Die 45 km lange Strasse zwischen Brig und Iselle gehört zu den wichtigsten internationalen Transitachsen in den Schweizer Alpen. 42,5 km des Simplonpasses (zwischen Brig und der Grenze bei Gondo) befinden sich auf Schweizer Boden. Diese Strecke liegt seit 2008 in der Verantwortung des Bundes. Sie befindet sich im Perimeter der Filiale Thun des Bundesamtes für Strassen ASTRA.